Jakość życia to nowy paradygmat w terapii nefrologicznej

Prof. Tomasz Stom­pór

W prze­wle­kłej cho­ro­bie nerek celem jest nie tyl­ko prze­dłu­że­nie życia pacjen­tów, ale tak­że zde­cy­do­wa­na popra­wa jego jako­ści. O realiach kli­nicz­nych i fascy­nu­ją­cych donie­sie­niach nauko­wych w tera­pii nefro­lo­gicz­nej przy oka­zji przy­pa­da­ją­ce­go 11 mar­ca Świa­to­we­go Dnia Nerek mówi prof. Tomasz Stom­pór, kie­row­nik Kli­ni­ki Nefro­lo­gii, Hiper­ten­sjo­lo­gii i Cho­rób Wewnętrz­nych Woje­wódz­kie­go Szpi­ta­la Spe­cja­li­stycz­ne­go Uni­wer­sy­te­tu War­miń­sko-Mazur­skie­go w Olsz­ty­nie.

Panie Pro­fe­so­rze, hasło tego­rocz­nych obcho­dów Świa­to­we­go Dnia Nerek to: „Jak dobrze żyć z prze­wle­kłą cho­ro­bą nerek?”. Czy w świe­tle moż­li­wo­ści tera­peu­tycz­nych w dzie­dzi­nie nefro­lo­gii dobra jakość życia pacjen­tów z prze­wle­kłą cho­ro­bą nerek jest w ogó­le moż­li­wa?

To nie­sły­cha­nie waż­ne pyta­nie. Fun­da­men­tal­ne, by nie powie­dzieć: mają­ce nawet pewien wymiar filo­zo­ficz­ny. Dziś prze­dłu­ża­my pacjen­tom nefro­lo­gicz­nym życie i powie­dział­bym, że wycho­dzi nam to cał­kiem nie­źle. W wie­lu bada­niach nauko­wych prze­ży­cie jest trak­to­wa­ne jako naj­waż­niej­szy punkt koń­co­wy, mia­ra suk­ce­su. Nato­miast jakość życia pacjen­tów bar­dzo czę­sto nam umy­ka. W Euro­pie ludzie żyją bar­dzo dłu­go. Nato­miast tyl­ko do 60–65 roku życia jest to życie zacho­wu­ją­ce wyso­ką jakość. Póź­niej jest to zazwy­czaj życie w cho­ro­bie. Czy jest moż­li­we, żeby życie pacjen­tów ze scho­rze­nia­mi cywi­li­za­cyj­ny­mi, w tym z prze­wle­kłą cho­ro­bą nerek (PChN) mia­ło wyso­ką jakość? Trze­ba powie­dzieć wyraź­nie: to nie jest zada­nie łatwe.

Dla­cze­go?

Popa­trz­my na to, jak wyglą­da rze­czy­wi­stość. Jeże­li pacjen­ci są lecze­ni na takie cho­ro­by, jak: cukrzy­ca, nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, ale zwłasz­cza pier­wot­ne i wtór­ne kłę­busz­ko­we cho­ro­by nerek, lecze­nie bywa bar­dzo obcią­ża­ją­ce. Tera­pia, zwłasz­cza cho­rób prze­bie­ga­ją­cych z biał­ko­mo­czem, jest czę­sto opar­ta o leki mają­ce dużą licz­bę skut­ków ubocz­nych. Z cukrzy­cą też tak było i to jesz­cze do nie­daw­na. Sto­so­wa­li­śmy leki, któ­re skut­ko­wa­ły na przy­kład hipo­gli­ke­mią i w związ­ku z tym dopro­wa­dza­ły nie tyl­ko do bar­dzo groź­nych dla życia, ale tak­że upo­śle­dza­ją­cych jego jakość, powi­kłań. Podob­na sytu­acja ma miej­sce w bar­dziej zaawan­so­wa­nych sta­diach uszko­dze­nia nerek, a mia­no­wi­cie wów­czas, gdy pacjen­ci są dia­li­zo­wa­ni. Hemo­dia­li­za to tera­pia, któ­ra trwa mniej wię­cej czte­ry godzi­ny i jest reali­zo­wa­na trzy razy w tygo­dniu. Do tego docho­dzi czas dojaz­du do ośrod­ka i ocze­ki­wa­nia na pro­ce­du­rę. Może to ozna­czać nawet sześć-sie­dem godzin 3 razy w tygo­dniu cał­ko­wi­cie wyrwa­nych z życia pacjen­ta. Stąd jako nefro­lo­dzy tak bar­dzo ceni­my trans­plan­ta­cję nerek, ponie­waż jest to meto­da, któ­ra oprócz swo­ich nie­praw­do­po­dob­nych zalet natu­ry medycz­nej ofe­ru­je nie­po­rów­ny­wal­nie wyż­szą jakość życia w porów­na­niu z tym, z czym ma do czy­nie­nia pacjent dia­li­zo­wa­ny.

Jakie inne czyn­ni­ki wpły­wa­ją na jakość życia pacjen­ta z prze­wle­kłą cho­ro­bą nerek?

Są to nie tyl­ko skut­ki uciąż­li­wo­ści far­ma­ko­te­ra­pii czy dia­li­zo­te­ra­pii, ale tak­że bez­po­śred­nio obja­wy scho­rze­nia. Pacjen­ci skar­żą się na: dusz­ność, świąd, obrzę­ki, koniecz­ność ogra­ni­cze­nia aktyw­no­ści fizycz­nej, ogrom­ne ogra­ni­cze­nia die­te­tycz­ne, któ­re prze­cież tak­że obni­ża­ją jakość życia pacjen­tów. Nie nale­ży tak­że zapo­mi­nać o tym, że zarów­no mło­dzi męż­czyź­ni, jak i kobie­ty ze scho­rze­nia­mi nefro­lo­gicz­ny­mi mogą cier­pieć z powo­du utra­ty atrak­cyj­no­ści fizycz­nej. Ma to miej­sce na przy­kład wte­dy, kie­dy wygląd pacjen­tów ule­ga zmia­nie pod wpły­wem tera­pii ste­ry­da­mi czy inny­mi leka­mi. Czy ten stan rze­czy się zmie­ni? Czy to już dziś się zmie­nia? W mojej opi­nii — tak. Nie są to może zmia­ny bar­dzo dyna­micz­ne, ale z pew­no­ścią zauwa­żal­ne. Dia­li­za jest coraz mniej inwa­zyj­na, a zatem coraz bar­dziej przy­ja­zna dla pacjen­ta. Może­my zaofe­ro­wać naszym cho­rym prze­szcze­pie­nie ner­ki, dia­li­zę domo­wą czy­li dia­li­zę otrzew­no­wą, co też popra­wia ich jakość życia. Mam tak­że nadzie­ję, że stop­nio­wo poja­wią się coraz lep­sze leki, któ­re popra­wią sku­tecz­ność dotych­cza­so­wej tera­pii, a przez to pozwo­lą zre­du­ko­wać albo wyklu­czyć sto­so­wa­nie tych form lecze­nia, któ­re obec­nie poprzez swo­je skut­ki ubocz­ne tak bar­dzo istot­nie nega­tyw­nie wpły­wa­ją na jakość życia cho­rych.

Czy donie­sie­nia nauko­we i kli­nicz­ne wska­zu­ją na szan­sę na prze­łom w tym obsza­rze?

Wyróż­nił­bym tu dwa głów­ne wąt­ki. Pierw­szy to bada­nia pod­sta­wo­we, eks­pe­ry­men­tal­ne, nakie­ro­wa­ne na pozna­wa­nie pato­fi­zjo­lo­gii i pato­ge­ne­zy cho­rób. To bada­nia, któ­re w przy­szło­ści mają dopro­wa­dzić do znaj­do­wa­nia nowych, bar­dziej sku­tecz­nych tera­pii. Nato­miast dru­gi wątek to jest to, co dzie­je się już dziś, czy­li bada­nia kli­nicz­ne, któ­re jesz­cze trwa­ją i te, w któ­rych już udo­wod­nio­no wpływ danej tera­pii na tak zwa­ne twar­de punk­ty koń­co­we. To bada­nia, któ­re poka­za­ły, że pacjen­ci rze­czy­wi­ście zysku­ją — nie tyl­ko w aspek­cie prze­dłu­że­nia życia, ale tak­że jeśli cho­dzi o zmniej­sze­nie ryzy­ka róż­ne­go rodza­ju zda­rzeń ser­co­wo-naczy­nio­wych czy pogor­sze­nia czyn­no­ści nerek, czy wresz­cie mniej­szej licz­by obja­wów ubocz­nych zwią­za­nych z lecze­niem. Bada­nia, któ­re się jesz­cze toczą, jesz­cze tego nie poka­za­ły, ale dają ogrom­ną nadzie­ję.

Jakie to obsza­ry badań?

Wymie­nię przede wszyst­kim ogrom­ny roz­wój w zakre­sie pozna­wa­nia pato­ge­ne­zy nefro­pa­tii bło­nia­stej, czy­li iden­ty­fi­ka­cję kolej­nych anty­ge­nów, któ­re powo­du­ją roz­wój tej cho­ro­by. Nefro­pa­tia bło­nia­sta sta­je się cho­ro­bą coraz bar­dziej zróż­ni­co­wa­ną. Cho­ro­bą, w któ­rej jeste­śmy w sta­nie wymie­nić już kil­ka anty­ge­nów, pod­czas gdy jesz­cze nie­daw­no defi­nio­wa­li­śmy wyłącz­nie jeden: recep­tor dla fos­fo­li­pa­zy A2. Dziś mamy ziden­ty­fi­ko­wa­ne już kolej­ne recep­to­ry, takie jak: egzo­sty­na, sema­fo­ry­na, anty­gen NEL‑1 czy pro­to­ka­dhe­ry­na. Jest to bar­dzo cie­ka­wy kie­ru­nek badań. Inny obszar to nie­praw­do­po­dob­ny roz­wój badań pod­sta­wo­wych, wyja­śnia­ją­cych mecha­ni­zmy czy defi­niu­ją­cych szla­ki, w któ­rych docho­dzi do uszko­dze­nia tak zwa­nej bło­ny fil­tra­cyj­nej, czy­li struk­tur kłę­busz­ka ner­ko­we­go, któ­re odpo­wia­da­ją za roz­wój biał­ko­mo­czu, uszko­dze­nie i postęp prze­wle­kłej cho­ro­by nerek. Kolej­ny bar­dzo cie­ka­wy nurt, któ­ry może się wkrót­ce prze­ło­żyć na tera­pię, jest nakie­ro­wa­ny na coraz bar­dziej dokład­ne pozna­wa­nie roli mikro­flo­ry jeli­to­wej. Coraz wię­cej pro­ce­sów pato­ge­ne­tycz­nych, z któ­ry­mi mamy do czy­nie­nia, nie tyl­ko w prze­wle­kłej zaawan­so­wa­nej cho­ro­bie nerek, ale rów­nież w róż­nych nefro­pa­tiach na dość wcze­snym eta­pie, wska­zu­je na istot­ną rolę flo­ry jeli­to­wej, na przy­kład jako źró­dła sub­stan­cji uszka­dza­ją­cych mikro­struk­tu­rę nerek. To zapew­ne kwe­stia kolej­nych kil­ku, być może kil­ku­na­stu lat, kie­dy flo­rę jeli­to­wą będzie­my już w spo­sób celo­wa­ny mody­fi­ko­wać i będzie to nowy obszar tera­pii. Wresz­cie, nie­sły­cha­nie cie­ka­wie roz­wi­ja­ją­cy się wątek nefro­lo­gii, to pozna­wa­nie roli tak zwa­nej kaska­dy dopeł­nia­cza w pato­ge­ne­zie cho­rób nerek.

A dru­gi obszar badań? Któ­re bada­nia kli­nicz­ne w ostat­nim cza­sie zwró­ci­ły uwa­gę Pana Pro­fe­so­ra?

To obszar, w któ­rym już dziś mamy do dys­po­zy­cji leki, któ­re real­nie zmie­nia­ją tera­pię nefro­lo­gicz­ną. To leki, któ­re są zare­je­stro­wa­ne albo w trak­cie badań kli­nicz­nych czy ocze­ku­ją­ce na reje­stra­cję. W tym obsza­rze w ostat­nim cza­sie wyda­rzy­ło się wręcz nad­spo­dzie­wa­nie wie­le. Wspo­mnę o kil­ku przy­kła­dach. Pierw­szy prze­łom to nie­wąt­pli­wie wpro­wa­dze­nie nowych leków, któ­re być może pozwo­lą na bar­dziej aktyw­ną nefro­pro­tek­cję dzię­ki zmniej­sze­niu ryzy­ka zagro­że­nia hiper­ka­le­mią. Mamy w tej chwi­li nowe pre­pa­ra­ty, już zare­je­stro­wa­ne i sto­so­wa­ne w tym wska­za­niu. Dru­gi nurt to sku­tecz­ne lecze­nie kwa­si­cy meta­bo­licz­nej. Kwa­si­ca meta­bo­licz­na jest źró­dłem poważ­nych pro­ble­mów u pacjen­tów — powo­du­je mię­dzy inny­mi spa­dek masy mię­śnio­wej i wzmo­żo­ną resorp­cję kości oraz sprzy­ja dal­szej pro­gre­sji uszko­dze­nia nerek. To prze­kła­da się wprost na jakość życia w posta­ci dole­gli­wo­ści bólo­wych, osła­bie­nia, nawet zła­mań. Mamy już nowe pre­pa­ra­ty, któ­re kory­gu­ją kwa­si­cę meta­bo­licz­ną i wyglą­da na to, że popra­wia­ją roko­wa­nie pacjen­ta. Kolej­na rzecz to wpro­wa­dze­nie do tera­pii nefro­lo­gicz­nej anta­go­ni­stów endoteliny‑1. To leki zna­ne od bar­dzo daw­na. Swe­go cza­su pró­bo­wa­no je sto­so­wać w nad­ci­śnie­niu tęt­ni­czym, bez wiel­kich suk­ce­sów. Z wiel­kim suk­ce­sem sto­su­je je się za to w nad­ci­śnie­niu tęt­ni­czym płuc­nym. Atra­sen­tan i spar­sen­tan to leki, któ­re mają coraz lep­szą doku­men­ta­cję wska­zu­ją­cą na ich sku­tecz­ność rów­nież w lecze­niu róż­ne­go rodza­ju nefro­pa­tii pier­wot­nych, w ogra­ni­cza­niu ryzy­ka pro­gre­sji i hamo­wa­niu aktyw­no­ści kłę­busz­ko­wych cho­rób nerek. I w tym przy­pad­ku może­my mówić o bez­po­śred­nim prze­ło­że­niu na jakość życia. Jeśli te leki oka­za­ły­by się sku­tecz­ne w dużej ska­li, być może potra­fi­li­by­śmy unik­nąć meto­dy lecze­nia obcią­żo­nej naj­więk­szą licz­bą obja­wów nie­po­żą­da­nych, a mia­no­wi­cie ste­ro­idów.

Czy w obsza­rze tera­pii nefro­pro­tek­cyj­nych tak­że moż­na mówić o prze­ło­mie?

Tak. Pierw­szym z nich jest w mojej opi­nii nowa gene­ra­cja leków blo­ku­ją­cych recep­to­ry dla mine­ra­lo­kor­ty­ko­ste­ro­idów, czy­li następ­cy spi­ro­no­lak­to­nu i eple­re­no­nu. Lek fine­re­non jest już po bada­niach kli­nicz­nych, w któ­rych udo­wod­nio­no, że blo­ku­je on recep­to­ry dla mine­ra­lo­kor­ty­ko­ste­ro­idów czy­li zno­si albo ogra­ni­cza dzia­ła­nie aldo­ste­ro­nu — hor­mo­nu nie­sły­cha­nie tok­sycz­ne­go dla nerek, ser­ca i naczyń. Co istot­ne, jest to tera­pia nie stwa­rza­ją­ca zagro­że­nia hyper­ka­le­mią. Publi­ka­cja z New England Jour­nal of Medi­ci­ne z roku 2020 wska­zu­je, że sto­so­wa­nie fine­re­no­nu zmniej­sza uszko­dze­nie nerek i ryzy­ko pro­gre­sji cho­rób ser­ca u pacjen­tów z zaawan­so­wa­ną nefro­pa­tią cukrzy­co­wą. Jed­nak zde­cy­do­wa­nym nume­rem jeden donie­sień ubie­głe­go roku są wyni­ki bada­nia DAPA-CKD. Dapa­gli­flo­zy­na jest lekiem zna­nym od kil­ku lat, pier­wot­nie stwo­rzo­nym dla pacjen­tów z cukrzy­cą. Inhi­bi­to­ry SGLT‑2, do któ­rych nale­ży dapa­gli­flo­zy­na, począt­ko­wo sto­so­wa­no wyłącz­nie w tera­pii dia­be­ty­ków, jed­nak oka­za­ło się, że leki te zmniej­sza­ją ryzy­ko powi­kłań ser­co­wo-naczy­nio­wych i wydłu­ża­ją życie nie tyl­ko pacjen­tów z cukrzy­cą, ale tak­że bez tej cho­ro­by. Począt­ko­wo zakła­da­no, że te leki dzia­ła­ją wyłącz­nie u pacjen­tów z dobrze zacho­wa­ną czyn­no­ścią nerek. Bada­cze posta­no­wi­li jed­nak spraw­dzić, czy będą dzia­łać rów­nież u pacjen­tów z istot­nie upo­śle­dzo­ną wyj­ścio­wą funk­cją nerek. Była to zmia­na para­dyg­ma­tu — zasto­so­wa­nie leku wymy­ślo­ne­go w lecze­niu cukrzy­cy u pacjen­tów bez cukrzy­cy, z zało­że­nia dzia­ła­ją­ce­go poprzez nasi­la­nie utra­ty glu­ko­zy i sodu przez dobrze funk­cjo­nu­ją­ce ner­ki — u cho­rych ze znacz­nym upo­śle­dze­niem ich czyn­no­ści. To podej­ście przy­nio­sło wiel­ki suk­ces. Oka­za­ło się, że u pacjen­tów z nie­wy­dol­no­ścią nerek i bez cukrzy­cy zasto­so­wa­nie leków z gru­py inhi­bi­to­rów SGLT‑2 zmniej­sza zarów­no ryzy­ko ser­co­wo-naczy­nio­we, jak i ryzy­ko ner­ko­we w posta­ci zwol­nie­nia pro­gre­sji nefro­pa­tii. DAPA-CKD jest bada­niem, któ­re na obec­ną chwi­lę sta­no­wi swe­go rodza­ju zwień­cze­nie tego nur­tu poszu­ki­wań.

Jakie wnio­ski oka­za­ły się szcze­gól­nie inte­re­su­ją­ce?

Jako śro­do­wi­sko nefro­lo­gicz­ne jeste­śmy napraw­dę zafa­scy­no­wa­ni tym bada­niem z tego wzglę­du, że oka­za­ło się, że u pacjen­tów z istot­nie obni­żo­ną fil­tra­cją kłę­busz­ko­wą, nawet w sta­dium czwar­tym prze­wle­kłej cho­ro­by nerek, dapa­gli­flo­zy­na cią­gle wywo­łu­je efekt nefro­pro­tek­cyj­ny. Zwal­nia czas, jaki upły­wa do tak zwa­nych ner­ko­wych punk­tów koń­co­wych, takich jak: podwo­je­nie stę­że­nia kre­aty­ni­ny, spa­dek fil­tra­cji kłę­busz­ko­wej o 50 proc. czy wystą­pie­nie tak zwa­nej schył­ko­wej nie­wy­dol­no­ści nerek czy­li ryzy­ka roz­po­czę­cia dia­li­zo­te­ra­pii czy koniecz­no­ści prze­szcze­pie­nia ner­ki. Co istot­ne, opi­sa­ne dzia­ła­nie zaob­ser­wo­wa­no zarów­no u cho­rych z cukrzy­cą, jak i u cho­rych bez cukrzy­cy. Co wię­cej, efekt tera­pii dapa­gli­flo­zy­ną u pacjen­tów, któ­rzy nie mie­li cukrzy­cy, był nawet nie­co lep­szy niż u tych, któ­rzy mie­li cukrzy­cę. Wresz­cie oka­za­ło się, że w gru­pie pacjen­tów bez cukrzy­cy było wie­lu cho­rych, któ­rzy mie­li biop­syj­ne roz­po­zna­nie kłę­busz­ko­wych cho­rób nerek; naj­częst­sza była nefro­pa­tia IgA — wio­dą­ca pier­wot­na glo­me­ru­lo­pa­tia w popu­la­cji. Jest to cho­ro­ba, na któ­rą nie ma w peł­ni sku­tecz­ne­go lecze­nia. Pod­sta­wo­wą tera­pią jest tak zwa­ny sche­mat Poz­zie­go, czy­li poda­wa­nie mega-dawek ste­ro­idów – nie­ste­ty, z umiar­ko­wa­nym efek­tem. Oczy­wi­ście, są rów­nież inne meto­dy tera­pii, dobie­ra­ne w zależ­no­ści od wyni­ku biop­sji. Nie­któ­re posta­cie scho­rze­nia wyma­ga­ją po pro­stu aktyw­ne­go lecze­nia immu­no­su­pre­syj­ne­go, inne jedy­nie nefro­pro­tek­cji z zasto­so­wa­niem inhi­bi­to­rów kon­wer­ta­zy, sar­ta­nów, sta­tyn, sku­tecz­ne­go obni­że­nia ciśnie­nia tęt­ni­cze­go. Oka­za­ło się, że licz­na gru­pa pacjen­tów z bada­nia DAPA-CKD to wła­śnie cho­rzy z nefro­pa­tią IgA. Na mar­gi­ne­sie, była to w ogó­le naj­bar­dziej licz­na gru­pa cho­rych z nefro­pa­tią IgA, jaka kie­dy­kol­wiek zosta­ła prze­ba­da­na w dowol­nym bada­niu kli­nicz­nym. Bada­czom DAPA-CKD (do któ­rych zresz­tą nale­żał tak­że mój Zespół) wyszło zatem „przy oka­zji” naj­więk­sze jak dotąd bada­nie w nefro­pa­tii IgA. Oka­za­ło się, że zasto­so­wa­nie u pacjen­tów bez cukrzy­cy z nefro­pa­tią IgA leku dapa­gli­flo­zy­na zmniej­sza ryzy­ko pro­gre­sji tej­że nefro­pa­tii czy prze­wle­kłej cho­ro­by nerek w prze­bie­gu tej nefro­pa­tii aż o 71 proc. To wynik, jakie­go dotąd nie obser­wo­wa­no w obsza­rze nefro­lo­gii w pier­wot­nych czy wtór­nych glo­me­ru­lo­pa­tiach. W związ­ku z tym, gdy­bym miał typo­wać numer jeden dla nefro­lo­gii w obsza­rze waż­nych badań kli­nicz­nych, znaj­du­ją­cych bez­po­śred­nie prze­ło­że­nie na prak­ty­kę tera­peu­tycz­ną, bada­nie DAPA-CKD było­by tu abso­lut­nie nume­rem jeden.